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En el primer capítulo de la temporada, "Orientación", tenemos a Michael Scofield en Sona, una mortal e infernal prisión panameña donde una revuelta previa ha forzado la salida de toda la autoridad y ha dejado a los prisioneros a cargo de sus propias vidas (y muertes). Con el destino de sus seres queridos pendientes de un hilo, Michael debe encontrar a Whistler, un misterioso preso escondido en el sistema de alcantarillas de Sona, para intentar escapar de una prisión de la que no hay salida posible. Mientras tanto, Lincoln busca a una desaparecida Sara y recibe preocupantes noticias de LJ.
La actriz Sarah Wayne Callies, más conocida como la doctora Sara Tancredi, es una de la bajas de la serie. Al ser madre abandonó el proyecto en su tercera temporada, aunque la rumorología apunta que en la cuarta volverá con apariciones episódicas.