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Además de la campaña política de Robert McCallister, esta temporada llega cargada de novedades. Por lo pronto, los Walker viven angustiados con la amenaza de tener malas noticias de Justin, el pequeño de la casa, destinado en Irak. Mientras, Sarah y Joe no parecen atravesar su mejor momento matrimonial. Ambos barajan incluso la posibilidad de divorciarse.

Pero ésta no es la única pareja en crisis de la familia. Tras perder a uno de los gemelos, Tommy y Julia no levantan cabeza: ella está sumida en una fuerte depresión y él comienza a coquetear con Lina (Emily Rose, Jericho), una amiga de la infancia de Rebecca (Emily VanCamp, Everwood) que trabajará para la empresa familiar de los Walker. A los que sí parece irles bien las cosas sentimentales son a Kevin con el hermano homosexual de McCallister y a Kitty, que además de seguir ayudando a su prometido en su carrera política, continúa con los preparativos de su boda.

Por otro lado, los nuevos episodios contarán con la participación de importantes rostros conocidos. Este es el caso de Danny Glover (El tirador, Saw, Arma letal, Maverick, Único testigo) en el papel de Isaac Marshall, un reputado analista político que intenta ayudar al senador McCallister en diversos problemas personales. Aunque éste último sospecha de él a causa de unos asuntos del pasado, Kitty confía plenamente ya que es un viejo amigo.

Además, Marshall intentará ganarse el amor de Nora, la matriarca de la familia. Otra de las intervenciones a destacar es la de Chevy Chase (Héroe por accidente, Ley y orden) como Stan Harris, un antiguo novio de Nora que tendrá que medir sus fuerzas con Marshall. Asimismo, Cinco hermanos contará con Steven Weber (Studio 60, Ley y orden, Monk, Maestros del terror) en el papel de Graham Finch, un consultor privado que, además de intentar ganarse a Sarah, llega a la empresa familiar de los Walker para ayudarles a expandir el negocio.