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Como cada semana, Emilio Aragón será quien conduzca el espacio de laSexta, proponga y explique las pruebas y organice la mecánica del programa.

Grabado en un escenario teatral y con público en las gradas, los cuatro protagonistas improvisarán diferentes juegos con ayuda limitada de atrezzo y vestuario durante los 50 minutos del programa. Antes de cada prueba, Emilio Aragón, maestro de ceremonias, explica a los actores la prueba y el número de ellos que van a participar. Entre los juegos a los que tendrán que enfrentarse los concursantes, destacan algunos de nueva creación en la segunda temporada: Multicine, Eduardo Manospalabras, La máquina del tiempo, Duelo de titanes, Aerobic por accidente o Pitonisa.

Basado en el formato británico "Whose Line Is It Anyway?", "Los Irrepetibles" es el primer programa de televisión que da a conocer este género humorístico en España. En su versión española, el formato original se ha enriquecido con contenidos originales propios como la visita de un invitado, nuevos juegos y una presencia destacada de la música, gracias a la faceta musical del presentador, Emilio Aragón.