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Brian tiene 34 años y sigue soltero. De todos sus amigos es el único sin pareja, así que todos están empeñados en buscarle una ¿El problema? Está locamente enamorado de Marjorie, la novia de su mejor amigo Adam. Es la mujer perfecta y el motivo de sus constantes fracasos sentimentales.

¿Qué hacemos con Brian? está producida por uno de los genios de la televisión actual J.J. Abrams (Perdidos, Alias) y su lanzamiento en Estados Unidos fue seguido por casi 13 millones de espectadores.

Sexo, mentiras y cintas de vídeo (Último episodio de la 1ª temporada): Marjorie siente celos de la nueva novia de Brian. Dave elabora un plan para seguir a Deena y Nicole oculta a Angelo que está sometiéndose a un tratamiento de fertilidad.

¿Qué hacemos con las segundas oportunidades? (Primer episodio de la 2ª temporada): Brian hace examen de conciencia. Vive una experiencia cercana a la muerte y logra liberarse de sus sentimientos hacia Marjorie. Ya está listo para volver a casa y unirse al resto del grupo antes de la boda de su mejor amigo y la mujer de sus sueños.

¿Qué hacemos con la boda? (2ª temporada): Llega el gran día: Adam y Marjorie se preparan para darse el sí quiero. En la boda, Brian trata de disimular sus sentimientos por la prometida de su mejor amigo, mientras que los futuros esposos se enfrentan por sucesos del pasado…